Mary Alice Young, une parfaite femme au foyer, se suicide un beau jour inexplicablement en se tirant une balle dans la tête. Ses quatre meilleures amies et voisines, Lynette, Susan, Gabrielle et Bree sont perplexes et s'interrogent sur les raisons de son geste. Toutefois, les quatre femmes ont également leurs propres problèmes. Lynette est une ancienne femme d'affaires ayant abandonné son travail pour s’occuper de ses quatre enfants insupportables. Susan est une divorcée timide qui, pour rompre sa solitude, s’intéresse à son nouveau voisin, plombier et célibataire. Gabrielle est une superbe Latina que son mari, trop occupé par ses affaires, délaisse et comble de cadeaux pendant qu’elle le trompe avec le jeune jardinier. Bree est une épouse modèle mais son mari, exaspéré par sa perfection, ne la supporte plus et veut la quitter.

Gabrielle manque de se faire prendre de justesse par son mari en flagrant délit avec le jeune jardinier. Du coup, elle décide de le faire chez lui plutôt que chez elle. Les quatre femmes discutent de l’attitude à tenir à propos de la note trouvée dans les affaires de Mary Alice. Bree convainc son mari de consulter un conseiller matrimonial plutôt qu’un avocat, pour sauver le mariage, mais son absence de sincérité enlise le processus. Susan, en compétition avec Edie pour Mike, décide d’organiser un diner en tête-à-tête, mais elle perd la main et ça se transforme en soirée avec Edie et Julie. Lynette essaie des méthodes plus « créatives » pour se faire obéir par ses enfants. Mme Huber trouve un verre mesureur dans les restes de la maison d’Edie et, après enquête, devine que c’est celui de Susan, et commence à suspecter qu’elle est mouillée dans l’incendie. Paul emballe le coffre à jouet mystérieux qu’il a déterré de sous la piscine et le jette dans le lac.

Le jour arrive où Mary Alice avait prévue de faire une soirée. Les quatre femmes décident de la maintenir en sa mémoire. La petite voisine de Gabrielle, 9 ans, la voit avec le jardinier John, et la fait chanter. Bree déploie des mensonges pour que personne ne suspecte que son mariage est en crise. Susan semble en bonne place pour gagner la compétition pour Mike, mais elle a du mal à gérer son début de relation avec lui. Elle confronte son ex-mari, et à un moment, se retrouve enfermé hors de chez elle en délicate situation

Mme Huber décide de confronter Susan à propos du verre mesureur (preuve que c'est Susan qui a mis le feu à la maison d'Edie), et commence elle aussi à la faire chanter. Carlos développe des soupçons que Gabrielle le trompe, mais il s'en prend au jeune homme du câble. À l'école, l'enseignante a des problèmes avec les garçons de Lynette, elle suspecte un problème psychologique. Suite au départ de Rex, prenant Bree de court, le fils Andrew le prend mal et elle doit aller le chercher au strip-club.

Dans la continuité du mystère entourant Wisteria Lane, il y a eu une intrusion chez une des voisines, sans que rien ne soit volé. Ils organisent une soirée de discussion sécurité, puis des tours de ronde. L'officier de police présent lors de leur réunion commence à flirter avec Susan, qui se demande que faire, étant donné l'inconnu de sa situation avec Mike. C'était Mike le rôdeur, il a oublié un tournevis sur place, que Susan a récupéré et que l'officier a fait envoyer au laboratoire pour se rapprocher de Susan. Rex part en week-end avec les enfants, laissant Bree seule ; elle se rapproche de Zach, le fils de Mary Alice. Leurs deux jumeaux ayant été rejetés de l'école publique, Lynette et Tom manœuvrent pour les faire rentrer dans une prestigieuse école privée en se faisant recommander par Bree. Carlos a fait venir sa mère pour surveiller Gabrielle, ce qui la met dans une situation difficile, mais elle va s'organiser.

À l'école de ses garçons, une pièce du Petit chaperon rouge est organisée, et la leader du groupe Maisy Gibbons a changé l'histoire pour la rendre politiquement correcte : le loup devient gentil à la fin et n'est pas tué par le chasseur. Lynette s'y oppose et entre en conflit avec Maisy. Pour lui tenir tête, elle doit terminer tous les costumes, tâche qu'elle estime impossible. Elle apprend que les pilules que le médecin a prescrites pour le syndrome de TDAH diagnostiqué sur ses enfants ont un effet excitant sur les personnes non atteintes ; elle décide de se dopper avec. Susan finit par découvrir où Zach a disparu : il a été interné dans un institut psychiatrique, où Julie parvient à se faufiler pour lui rendre visite. Il lui dit que c'est le drame de « ce qui est arrivé à Dana » qui a causé la mort de sa mère. Juanita continue de suspecter Gabrielle et l'empêche de voir John. Ayant appris qu'elle a une addiction au jeu, elle parvient à échapper à sa surveillance en la laissant au casino. Mais Juanita y à joué avec la carte de crédit de Carlos jusqu'à atteindre le plafond (15 000 $). En offrant d'éponger la dette, Gabrielle gagne la reconnaissance de Juanita, jusqu'à ce que cette dernière se rende compte qu'elle a été manipulée. Elle redouble alors de finesse et découvre qui est l'amant de Gabrielle. Le conseiller conjugal établit qu'il y a un problème dans la vie sexuelle de Rex et Bree, du fait qu'elle est trop distante, et il suggère de consulter un spécialiste pour les guider dans leurs pratiques. Du coup, Bree se lâche, provoque Rex, et parvient à établir que c'est lui qui a un problème.

Lynette continue d'utiliser les pilules anti- TDAH pour tenir le coup lorsque son mari Tom lui demande de préparer un diner formel pour après-demain, pour présenter ses idées à son client sans subir les concurrences de ses collègues. Le diner est une réussite, mais Lynette s'immisce dans les affaires, vexant Tom. Andrew, le fils de Bree, a des problèmes à l'école, Rex entame le divorce, Bree et Rex décident de l'annoncer aux enfants. Andrew demande à habiter chez son père. Constatant que John sort avec Danielle, la fille de Bree, Gabrielle lui dit qu'elle peut la parrainer pour sa carrière de modèle… à New York. Rex offre une voiture à Andrew et l'inscription à l'école de mannequins à Danielle. Bree réagit fortement en vue de faire rendre à rex ces cadeaux inopportuns. Kendra, une amie de Mike débarque, s'installe chez lui et lui accapare toute son attention. Susan est jalouse mais ne sait pas comment réagir. Kendra est venue voir où Mike en est de sa mission, mais Mike ne peut pas être sincère avec Susan. Juanita trouve un élément compromettant substantiel, et organise de surprendre Gabrielle et John en flagrant délit.